4月26日，中国医学科学院药物研究所解可波、戴均贵团队与中央民族大学杨林教授团队在nature communications（自然通讯）在线发表题为“unravelling and reconstructing the biosynthetic pathway of bergenin”（“岩白菜素生物合成途径的解析与重构”）的研究论文。该研究解析了结构独特、稀有碳糖苷类中药活性成分岩白菜素的生源途径，并在微生物底盘细胞中重建了其生物合成途径，实现了岩白菜素的从头生物合成，为解决稀有碳糖苷资源匮乏的难题提供了范例。
岩白菜素（bergenin）是传统中药紫金牛、朱砂根以及岩白菜的主要活性成分，具有抗炎、镇痛、镇静等药理活性，已在临床上用于治疗慢性支气管炎。但是岩白菜素的药源植物多生长在高海拔地区，生长缓慢、产量低，其化学合成也面临挑战，尤其是关键c-糖基与o-甲基的选择性引入，使得岩白菜素的药源匮乏、可持续性供应困难。此外，岩白菜素作为结构独特、稀有的邻苯三酚碳糖苷类化合物，其生物合成关键酶尤其是c-糖基转移酶尚未发现。
在该研究中，为解析岩白菜素生物合成途径，研究人员首先结合药源植物紫金牛（ardisia japonica）的转录组与次级代谢组分析等，成功挖掘到一个新颖2-c-糖基转移酶（2-cgt）ajcgt，可高效、选择性催化独特的没食子酸类进行2位c-糖基化。随后，利用基因共表达分析，发现了高度选择性的没食子酸4-o-甲基转移酶（4-omt）ajomt。在此基础上，进一步将上游没食子酸合成基因、甲基供体与糖基供体合成基因以及ajcgt、ajomt基因共同构建于大肠杆菌底盘细胞中，完成了岩白菜素生物合成直接前体异岩白菜素（4-omga-glc）的从头生物合成，并且，仅需将发酵液调为酸性异岩白菜素即可完全转化为岩白菜素，最终实现了以葡萄糖作为原料从头合成岩白菜素。
为进一步提高岩白菜素的产量，研究人员将生物合成途径分为没食子酸生产、供体生产及甲基化-糖基化后修饰等三大模块分别进行优化。通过关键基因密码子优化、关键酶定向进化、底盘细胞代谢流调整等策略进行全面优化，最终岩白菜素的产量提高了10余倍，达到1.41 g/l，具有良好的产业化应用前景，本研究为解决中药资源匮乏问题提供了思路。
图1. 岩白菜素生物合成途径解析、重构、优化与高效生物合成
中国医学科学院药物研究所解可波研究员、戴均贵研究员及中央民族大学杨林教授为共同通讯作者，中国医学科学院药物研究所解可波、中央民族大学硕士生闫锐琪、谢冰寒、刘琦为共同第一作者。本研究得到了国家重点研发计划（no. 2023yfa0914100）、国家自然科学基金（no. 82373995）和医科院创新工程（no. 2021-i2m-1-029）的支持。
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