类风湿关节炎（ra）是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主、可以导致关节畸形及功能丧失系统性疾病，缺乏有效治疗药物。非受体酪氨酸激酶（jak）是近年被确认治疗ra等自身免疫性疾病的理想和热门靶点，jak激酶包含jak1、jak2、jak3和tyk2四个亚型，与下游效应分子stat组成的jak-stat信号通路调控体内50多种细胞因子的功能。目前的jak抑制剂大多存在选择性不强而导致机会性感染、贫血等临床副作用，原因主要是对jak激酶不同亚型的非选择性抑制所致。
2022年8月19日，美国科学促进会（aaas）期刊science advances发表了中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室张天泰课题组和中国药科大学张大永课题组题为“a highly selective jak3 inhibitor is developed for treating rheumatoid arthritis by suppressing γc cytokine–related jak-stat signal”的研究论文，该研究发现了一个治疗类风湿关节炎的高选择性jak3抑制剂。
该研究靶向jak3亚型，设计合成、筛选得到了一个抑制jak3磷酸化ic50为0.1nm （km atp浓度）、选择性是其他亚型4500倍以上的先导化合物z583。动物实验研究显示，该先导物3mg/kg剂量口服3周即表现出了优越的抗ra作用。z583对jak3的抑制活性是jak2的6090倍，从而可以避免贫血的发生，而大鼠亚急毒试验也证实对血红蛋白没有影响；其次，仅抑制jak3亚型调控的6种细胞因子从理论上避免了对细胞因子广泛抑制导致的机会性感染副作用。已上市的第一、二代jak抑制剂大多为非选择性的pan-jak抑制剂，目前还没有选择性jak3抑制剂上市，本研究发现的选择性jak3小分子抑制剂展现出了治疗类风湿关节炎等自身免疫性疾病的巨大潜力。
本研究得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2017-i2m-3-011）、国家重点研发计划（2020yfa0908004）和国家自然科学基金（81973338，82104189）的资助。
论文链接：