时间：2024-01-18
来源：国家重点实验室崔冰课题组
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2024年1月3日，中国医学科学院药物研究所天然药物及核药基础与新药创制全国重点实验室崔冰研究员团队与中国医学科学院医药生物技术研究所李珂研究员团队、中国医学科学院血液学研究所姜尔烈主任团队合作，在国际权威期刊nature communications （《自然通讯》）在线发表题为“targeting il-17a enhances imatinib efficacy in philadelphia chromosome-positive b-cell acute lymphoblastic leukemia”（靶向费城染色体阳性急性b淋巴细胞白血病il-17a增敏依马替尼疗效）的研究论文。该成果为急性淋巴细胞白血病的干预提供新策略。
费城染色体阳性急性b淋巴细胞白血病（ph b-all）是成人中最常见的急性白血病类型之一，约占成人急性白血病的20%-30%。随着酪氨酸激酶抑制剂（tkis）的发现、异体移植、化疗、免疫疗法的出现，使得b-all疾病的治疗得到明显的缓解。然而，临床上但仍有一部分ph b-all患者出现预后较差，容易复发和耐药。研究表明，白血病骨髓等微环境在介导血液系统恶性肿瘤的发病和化疗耐药中发挥重要作用，它通过形成免疫抑制性微环境、分泌细胞因子来维持白血病细胞的增殖、化疗耐药和疾病进展。因此，探索白血病微环境在ph b-all疾病过程中的作用及分子机制，寻找调控ph b-all的关键因子和靶向干预策略对ph b-all的治疗十分重要。
研究团队首先检测正常人骨髓样本和ph b-all骨髓样本中th17细胞的频率，发现th17细胞的频率在ph b-all病人样本中呈现高表达，并且th17细胞分泌的白介素17a因子（il-17a）在ph b-all病人血清中也明显升高。随后在自发b-all的转基因小鼠（bcr-abltta）模型上也明确th17细胞的频率和il-17a的分泌在疾病进程中明显增加。il-17a能够促进b-all细胞的增殖，给予il-17a能够明显加速白血病疾病进程，而敲除il-17a或者使用抗il-17a中和抗体能够明显抑制b-all疾病进程。进一步研究发现，il-17a通过激活bcr-abl、jak/stat和nf/kb信号通路来维持b-all细胞的增殖和cxcl16因子的分泌。而白血病细胞分泌的cxcl16因子能够进一步促进th17细胞募集到白血病微环境，th17细胞与白血病细胞niche的形成在介导b-all疾病发生发展中发挥重要作用。使用抗il-17a或抗cxcl16中和性抗体能够破坏白血病骨髓等部位干性微环境的形成，进而抑制ph b-all的疾病进展。本研究揭示了il-17a或cxcl16作为干预ph b-all潜在治疗靶点，验证了抗il-17a或抗cxcl16中和性抗体联合伊马替尼的抗ph b-all治疗效果，这为ph b-all的治疗提供新思路和干预新策略。
图. 骨髓等微环境中th17细胞与b-all交互作用促进疾病进展机制及干预策略
该研究得到国家重点研发计划（2022yfa1106100）、中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-i2m-1-026）、国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费以及北京市卓青计划（bjjwzyjh01201910023028）等项目资助。博士研究生王凤、助理研究员李云炫、博士研究生杨兆娜、副主任医师曹文彬为该论文的共同第一作者。香港中文大学的billy wai-lung ng教授在文章写作及修稿过程中做出重要贡献。感谢中国医学科学院药物研究所胡卓伟教授生前在立项及推进过程中的重要贡献。
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